Estudo recente descobre 10 novos gens ligados a Apraxia de Fala. O estudo combinou o seqüenciamento de todo o genoma e dados de microarranjo (microarray) com fenotipagem altamente detalhada, permitindo que os pesquisadores concluíssem que a apraxia de fala na infância é mais comumente um distúrbio monogênico esporádico decorrente de uma mutação de novo e é extremamente heterogêneo na genética.
Um dos marcos nos estudos genéticos na área da AFI ocorreu em 2001 com a descoberta do gen FOXP2 que estava ligado a alguns casos de apraxia de fala.
O Dr. Michael Hildebrand, PhD, professor associado de medicina e chefe do Translational Neurogenetics Laboratory na Universidade de Melbourne, liderou o estudo de genotipagem, que incluiu o sequenciamento de um ou de ambos os pais, além do filho com AFI, a fim de determinar se alguma variante foi herdada de um dos pais ou se surgiu ou de novo durante o desenvolvimento inicial.
As variantes genéticas foram submetidas a rigorosa filtragem de exclusão, incluindo a exclusão de variantes encontradas em pais não afetados, e foram então caracterizadas com base na probabilidade de efeito na proteína codificada, especificamente se a variante provavelmente causou perda de função. Os indivíduos portadores de variantes de FOXP2 foram excluídos por triagem prévia.
O esforço de seqüenciamento identificou nove variantes de "alta confiança", todas de novo e todas dominantes, significando que a interrupção de apenas uma cópia do gene era suficiente para causar AFI. Além disso, havia uma variante recessiva heterozigota composta em que ambas as cópias do gene foram interrompidas e uma de herança incerta. Dez deles eram variantes de sequência. E em uma criança, uma variante do número de cópias foi detectada no microarray cromossômico que parecia ser o causador.
Um dos genes (SETBP1) apareceu no estudo AFI de 2019. No geral, uma variante genética de diagnóstico foi detectada em cerca de um terço (11 de 34) das crianças do estudo.
Oito das dez variantes de sequência estavam nos fatores de transcrição, o que fazia sentido, disse Dr. Hildebrand, uma vez que os fatores de transcrição são responsáveis por controlar a expressão de centenas de outros genes durante o desenvolvimento neural de regiões cerebrais críticas para a função da fala, e isso pode ser esperado por ter efeitos profundos e de longo alcance quando interrompidos.
A equipe então procurou a co-localização dos genes que eles identificaram e descobriu que vários pares desses genes eram co-expressos no tecido cerebral muito mais comumente do que seria esperado aleatoriamente devido ao acaso, “sugerindo que eles podem fazer parte de um grupo comum envolvido na apraxia de fala na infância”, disse o Dr. Hildebrand. Essa conclusão foi reforçada com a expansão da análise de co-expressão para aqueles genes encontrados no estudo de AFI do genoma completo de 2019.
O mecanismo pelo qual essas variantes genéticas causam o AFI ainda é desconhecido, disse Morgan. Muitos dos genes estão envolvidos na ligação do DNA e outros estão envolvidos no complexo da proteína G, mas ainda há muito trabalho a ser feito para determinar como a perda dessas vias gênicas leva ao comprometimento da fala.
Por enquanto, uma das mensagens mais importantes decorrentes desses resultados é para as famílias de crianças com CAS.
“Quando um neurologista infantil vê uma criança com um distúrbio grave da fala, e particularmente onde essa é a principal preocupação dos pais, é apropriado considerar que pode haver uma etiologia genética. A mensagem principal para a família é que a condição não precisa ser herdada. ” "Isso é realmente importante para o aconselhamento genético", acrescentou Hildebrand, para que a família saiba que, se tiver outro filho, a probabilidade de o filho portar esse mesmo distúrbio é muito baixa.
Se pudermos dizer a eles que não é algo que eles transmitiram, isso é muito poderoso para aliviar o sentimento de culpa que um pai ou mãe pode sentir pela condição de seu filho.
Link Up para obter mais informações
Hildebrand MS, Jackson VE, et al. Distúrbio grave da fala na infância: a descoberta de genes destaca a desregulação transcricional https://n.neurology.org/content/94/20/e2148.long . Neurology 2020; Epub 2020 28 de abril.
• Eising E, Carrion-Castillo A, Vino A, et al. Um conjunto de genes reguladores co-expressos no cérebro humano embrionário está implicado no desenvolvimento interrompido da fala https://www.nature.com/articles/s41380-018-0020-x . Mol Psychiatry 2019; 24 (7): 1065-1078.
• Lai CS, Fisher SE, Hurst JA, et al. Um gene do domínio forkhead é mutado em um distúrbio grave da fala e da linguagem https://www.nature.com/articles/35097076 . Nature 2001; 413 (6855): 519-523.
Artigo: Robinson, Richard. "New genes for Childhood Apraxia of Speech Highlight Complexity of this severe disorder". Neurology Today 20.11 (2020): 8-9.
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